某医学博士在派对上被一名透明人杀死，探员特纳（彼得·费辛利 Peter Facinelli 饰）与丽萨在勘察现场时却被告知此案由国防部接手，而他二人的任务是保护女生物学家道尔顿（劳拉•里根 Laura Regan 饰）。另一方面，透明人在杀死医学博士前，得知令自己身体好转的缓冲药剂只有道尔顿才能提供。特纳与丽萨在保护道尔顿的当夜遭透明人袭击，利萨殉职，特纳在突然出现的军方包围中才明白道尔顿和自己都不过只是军方用来诱捕透明人的饵。愤怒的特纳带着道尔顿从军方的控制下逃跑，并要求后者说出透明人与军方千丝万缕联系
爱丽丝（米拉•乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）重回在东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克（肖恩•罗伯茨 Shawn Roberts 饰）执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔（艾丽•拉特 Ali Larter 饰）
黑帮老大艾迪•金策划了一起凶杀案，被偶然路过的年轻人西恩•琼斯（Nathan Phillips 饰）目击。为了在法庭上成功指控这个作恶多端的黑社会头子，警方派出资深联邦密探尼维利•费恩（Samuel L. Jackson 饰）负责保护西恩，并将其从夏威夷护送至洛杉矶法庭。为避免证人遇害，尼维利采取声东击西的策略，与西恩偷偷乘上一架普通的红眼航班。 然而这项绝密的计划被艾迪安排在警方的内奸获知，为了逃脱法律制裁，艾迪派出携带大量毒蛇的杀手登上飞机，一场离奇恐怖的血腥灭口案件就此展开……
