《伊萨卡》是根据美国作家威廉·萨洛扬（William Saroyan）1943年的长篇小说《人间喜剧》（The Human Comedy）改编的，故事围绕着居住在加州小镇“伊萨卡”的14岁少年荷马（Homer Macauley）展开，哥哥去欧洲作战后，家中就剩下他来照顾妈妈、姐姐以及4岁的弟弟尤利西斯（Ulysses）。荷马是小镇上的自行车电报送信员，在1942年的那个春夏，他为小镇上的居民送去了无数承载着爱、痛苦、死亡以及希望的消息，也从一个男孩成长为了男子汉。
年轻女孩玛莎（伊丽莎白·奥尔森 Elizabeth Olsen 饰）曾误入邪教，被教主帕里克（约翰·哈克斯 John Hawkes 饰）洗脑，并以宗教仪式的名义“被强奸”，好不容易才逃脱邪教控制得以脱身。随后她找到姐姐露西（莎拉·保罗森 Sarah Paulson 饰），和姐姐与姐夫泰德（休·丹西 Hugh Dancy 饰）开始了新的生活，并对过去失踪时发生的事闭口不提。在日复一日的看似正常与平静的生活里，玛莎努力忘记不堪回首的过去。但邪教组织的生活如噩梦般在玛莎脑海里挥之不去，她感到恐惧和不安，甚至开始
刚刚结束监狱生活的本（保罗·沃克 Paul Walker 饰）回到了妻子和女儿的身边，长久的分别让他明白了什么才是生命中最重要的东西，在下半生中，本决定要永远的陪伴在妻女身边。由于坐牢的经历被揭发，本失去了工作，一时间，全家失去了最大的经济来源。本的弟弟告诉本，有一桩生意可以带来一笔巨大的财富，可是这笔生意是违法的，迫于生计，本再度走上了犯罪的道路。没想到，本来万全的计划失败了，弟弟当场死亡而本也被判了死刑。镜头一转，本正在前往天使岗的路上，在那里的一家医院中，本担任着园丁的职务。不久之前的悲惨经历还历历
派普（伊莉莎白·哈诺伊斯 Elisabeth Harnois 饰）刚刚从大学毕业，某日，她发现心理医生诺亚（肖恩·派特里克·弗兰纳里 Sean Patrick Flanery 饰）的女儿茱莉亚（阿黛尔·提什勒 Adair Tishler 饰）很可能就是自己曾经抛弃的女儿，为此，派普开始接近诺亚。泰什（丹妮尔·哈里斯 Danneel Harris 饰）结识了名叫泰德（肖恩·温 Sean Wing 饰）的男子，没想到外表英俊的泰德是个人渣。内向害羞的珍（克丽·杜瓦尔 Clea DuVall 饰）让派普陪她去见
一次偶然中，一直默默无闻和母亲相依为命的雅顿（托妮·科莱特 Toni Collette 饰）发现了一具年轻的女性尸体，死去的女子名为克里斯塔（布莱特妮·墨菲 Brittany Murphy 饰），死因是谋杀。这一爆炸性的消息让雅顿瞬间成为了社区里的红人，她单调枯燥的生活一去不复返了。露丝（玛丽·贝丝·赫特 Mary Beth Hurt 饰）和丈夫正经历着婚姻中的艰难时刻，就在这个节骨眼上，她发现丈夫和最近被大肆报道的克里斯塔凶杀案有着千丝万缕的联系。与此同时，克里斯塔的母亲梅罗拉（马西娅·盖伊·哈登 Ma
