故事从97年《最终幻想VII》结局两年之后开始，当人们以为世界已经和平之时，所谓的“星痕症候群”的病却开始四处蔓延，世界再度面临危机。同时曾经为拯救世界而战的英雄克劳德却与世隔绝孤独的生活着…… 剧情叙述主角们打倒赛菲罗斯（Sephiroth），拯救星球免于巨大陨石的侵袭后两年，神秘的怪病「星痕症候群」在各地陆续传出病例。而主角克劳德（Cloud）在与爱莉斯（Aerith）死别后，便郁郁寡欢。某日突然出现了与赛菲罗斯有未知关联的神秘3人组，除了直接对克劳德造成威胁之外，还进行着一连串秘密的计划，将已回归各
公元2012年，MU族在东京降下，当时的驻日美军和日本自卫队联合对其进行进攻并在后期使用了战术核武器，结果是惨败，MU族使用TOKYO JUPITER割断了东京与外界的一切联系，地球上的国家组成了地球联合军与之对抗，但是在初期受到了MU的人形兵器的毁灭性打击，在TERRA成立之后，由于对MU的研究深入和科技发展，双方一度处于胶着状态，直到2027年，在TERRA组织的一次名为OVERLORD的渗入行动后神名绫人驾驶着RAHXEPHON投向地球联合阵线，才使这一切有所改变，旧世界毁灭新世界诞生的乐章就此开始
与地球不同次元，名为“疫苗界”的地方是个和平稳定、四季如春的世界。某天，封印在那里的病毒大王“暗魔”逃了出来，往地球的方向逃亡。正为此事烦恼的疫苗界女神“玛雅”命令见习守护兽“麦丸”去追捕暗魔及暗魔所生出来的病毒。对于其他次元的事一无所知的地球中，有一位不怎么出名的新人偶像——中原小麦。她在池袋的一个会场工作时，奉命追逐病毒却反而被攻击受伤的麦丸从空中掉了下来。被小麦抱住的麦丸感受到了她爱的力量，于是将魔法手杖交给小麦，说明了事情原委。虽然小麦对这件突如其来的事情感到困惑，但是由于她单纯且对有困难的人无法
嘈杂的街道零星分布着几个车站。站在展望台上能看到闪闪的流星，这就是坐落在舞方市被称为星之丘的城镇。 男主角是一个性格内向、普通得不能再普通的男孩，就读于星之丘唯一的学校“星城学园”。5月新学期的一天，在万物皆新的季节，他突然有了想改变自己生活的念头。 目标：与班里的同学们成为了好朋友，与从未讲过话的同级生讲话！但这些这对于性格内向的他有些困难…… 然而因为意外引用了奇怪的果汁，他却拥有了第2个自我，到了傍晚就会变成“小羊装”。要消除这个奇怪的体质方法唯有一个，就是收集流星坠落时一起坠落的“星之露”
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