爱丽丝(米拉•乔沃维奇 Milla Jovovich 饰)重回在东京,向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部,威斯克(肖恩•罗伯茨 Shawn Roberts 饰)执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入了禁区,直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终,当他驾驶着直升机逃离时,却被爱丽丝胁迫,情急之下,他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒,令她丧失了超能力,只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而,爱丽丝却意外发现了克莱尔(艾丽•拉特 Ali Larter 饰)
黑帮老大艾迪•金策划了一起凶杀案,被偶然路过的年轻人西恩•琼斯(Nathan Phillips 饰)目击。为了在法庭上成功指控这个作恶多端的黑社会头子,警方派出资深联邦密探尼维利•费恩(Samuel L. Jackson 饰)负责保护西恩,并将其从夏威夷护送至洛杉矶法庭。为避免证人遇害,尼维利采取声东击西的策略,与西恩偷偷乘上一架普通的红眼航班。 然而这项绝密的计划被艾迪安排在警方的内奸获知,为了逃脱法律制裁,艾迪派出携带大量毒蛇的杀手登上飞机,一场离奇恐怖的血腥灭口案件就此展开……