秘密特工伊森（汤姆•克鲁斯 Tom Cruise 饰）隐藏了真实身份，准备和女友安心生活。这时，他突然接到了上级的电话。超市接头时，同僚向他传达了新的任务命令。任务中，他和黑人老搭档以及两位女将林赛（凯丽•拉塞尔 Keri Russell 饰）和珍（李美琪Maggie Q 饰）并肩作战，在攻入某大厦寻找一个名叫“兔子腿”的证物时，不幸中了埋伏，结果林赛当场阵亡。因为被控失职，汤姆身心背负了巨大的痛苦，在跟上司闹翻之后，他执着地追查着这起事故的起因，却在死者遗留的秘密视频中发现了一个惊天大秘密。为了给死者报
某医学博士在派对上被一名透明人杀死，探员特纳（彼得·费辛利 Peter Facinelli 饰）与丽萨在勘察现场时却被告知此案由国防部接手，而他二人的任务是保护女生物学家道尔顿（劳拉•里根 Laura Regan 饰）。另一方面，透明人在杀死医学博士前，得知令自己身体好转的缓冲药剂只有道尔顿才能提供。特纳与丽萨在保护道尔顿的当夜遭透明人袭击，利萨殉职，特纳在突然出现的军方包围中才明白道尔顿和自己都不过只是军方用来诱捕透明人的饵。愤怒的特纳带着道尔顿从军方的控制下逃跑，并要求后者说出透明人与军方千丝万缕联系
黑帮老大艾迪•金策划了一起凶杀案，被偶然路过的年轻人西恩•琼斯（Nathan Phillips 饰）目击。为了在法庭上成功指控这个作恶多端的黑社会头子，警方派出资深联邦密探尼维利•费恩（Samuel L. Jackson 饰）负责保护西恩，并将其从夏威夷护送至洛杉矶法庭。为避免证人遇害，尼维利采取声东击西的策略，与西恩偷偷乘上一架普通的红眼航班。 然而这项绝密的计划被艾迪安排在警方的内奸获知，为了逃脱法律制裁，艾迪派出携带大量毒蛇的杀手登上飞机，一场离奇恐怖的血腥灭口案件就此展开……
