纽约自然博物馆重新开张，小保安赖瑞·戴利（本·斯蒂勒 Ben Stiller 饰）带领泰迪·罗斯福（罗宾·威廉姆斯 Robin Williams 饰）策划了精彩的开幕演出。谁知演出刚刚没多久，泰迪、猴子他们便陷入混乱，所有博物馆的伙伴们大闹会场，赖瑞为此焦头烂额。事后他发现，复活黄金碑正被绿色的物质腐蚀，而这种情况似乎导致了藏品们的疯狂。赖瑞查找资料，断定黄金碑背后隐藏着不为人知的秘密。为了阻止混乱情况的蔓延，他决定前往大英博物馆求助法老王阿卡曼拉的父亲，当然那堆搞怪的藏品也都尾随而至。途中他们遇见了圆桌
21世纪某天，神秘外星人突然入侵地球。奇怪的是外星人全部以20世纪80年代所流行的像素电子游戏形象出现，凡是被它们碰过的物体、人类无一例外都被像素化。现任美国总统威尔·库珀（凯文·詹姆斯 Kevin James 饰）深感事态严重，连忙电话叫来的当年极为擅长街机游戏的玩伴山姆·布伦纳（亚当·桑德勒 Adam Sandler 饰）。在另一个怪鸡朋友勒德洛·莱门梢夫（乔什·加德 Josh Gad 饰）的指点下，他们似乎明白了外星人的真身。入侵接二连三袭来，这群大男孩找来曾经的死对头埃迪·普兰特（彼特·丁克拉奇
