纽约自然博物馆重新开张，小保安赖瑞·戴利（本·斯蒂勒 Ben Stiller 饰）带领泰迪·罗斯福（罗宾·威廉姆斯 Robin Williams 饰）策划了精彩的开幕演出。谁知演出刚刚没多久，泰迪、猴子他们便陷入混乱，所有博物馆的伙伴们大闹会场，赖瑞为此焦头烂额。事后他发现，复活黄金碑正被绿色的物质腐蚀，而这种情况似乎导致了藏品们的疯狂。赖瑞查找资料，断定黄金碑背后隐藏着不为人知的秘密。为了阻止混乱情况的蔓延，他决定前往大英博物馆求助法老王阿卡曼拉的父亲，当然那堆搞怪的藏品也都尾随而至。途中他们遇见了圆桌
正驻扎于伦敦的马戏团内，生活着自幼驼背的青年（丹尼尔·雷德克里夫 Daniel Radcliffe 饰）。他的丑样子只能供人家取乐，而青年独独热爱医学，尤其擅长解剖学。在某次演出事故中，青年用自己的学识救下了摔成骨折，命悬一线的女演员罗蕾莱（杰西卡·布朗·芬德利 Jessica Brown Findlay 饰）。他的学问得到疯狂科学家维克多·弗兰肯斯坦（詹姆斯·麦卡沃伊 James McAvoy 饰）的赏识，于是后者想方设法将其劫了出来，还为其起名伊戈尔。在此之前，弗兰肯斯坦曾经做出盗取动物园死亡动物尸体
