《伊萨卡》是根据美国作家威廉·萨洛扬（William Saroyan）1943年的长篇小说《人间喜剧》（The Human Comedy）改编的，故事围绕着居住在加州小镇“伊萨卡”的14岁少年荷马（Homer Macauley）展开，哥哥去欧洲作战后，家中就剩下他来照顾妈妈、姐姐以及4岁的弟弟尤利西斯（Ulysses）。荷马是小镇上的自行车电报送信员，在1942年的那个春夏，他为小镇上的居民送去了无数承载着爱、痛苦、死亡以及希望的消息，也从一个男孩成长为了男子汉。
爱尔兰裔的丹尼·格林（雷·史蒂文森 Ray Stevenson 饰）出身于柯林伍德东区，在这片黑手党控制的街区里，格林从小就不断尝试挑战西西里孩子们的权威。1960年，当时在克利夫兰湖区码头工作的格林用暴力掌控了码头装卸工工会，从此他和一班帮手半公开的盗窃货物，敲诈勒索。克利夫兰警方不得不将格林收押，终止了他日益发展的犯罪事业。出狱后的格林另谋出路，为了统一垃圾车业务他选择与黑手党合作。声名鹊起的格林不再骚扰普通人，反而乐善好施打抱不平，这令其赢得了“罗宾汉”的称号。然而格林与黑手党不久即因利益分配发生冲
年轻女孩玛莎（伊丽莎白·奥尔森 Elizabeth Olsen 饰）曾误入邪教，被教主帕里克（约翰·哈克斯 John Hawkes 饰）洗脑，并以宗教仪式的名义“被强奸”，好不容易才逃脱邪教控制得以脱身。随后她找到姐姐露西（莎拉·保罗森 Sarah Paulson 饰），和姐姐与姐夫泰德（休·丹西 Hugh Dancy 饰）开始了新的生活，并对过去失踪时发生的事闭口不提。在日复一日的看似正常与平静的生活里，玛莎努力忘记不堪回首的过去。但邪教组织的生活如噩梦般在玛莎脑海里挥之不去，她感到恐惧和不安，甚至开始
